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北京302医院讲引起肝损害的心血管类药物

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多心血管药物均可引起肝脏损害,不过心力衰竭本身亦可导致肝功能损害,而且心血管疾病病人常常同时使用多种药物。因此临床上有时比较难于认定是否药物性肝病以及何种药物引起肝脏损害,兹例举此类药物如下,以供参考。
华法林等抗血栓类药物
 华法林:广泛用于心血管疾病中的血栓栓塞性疾病或有血栓栓塞高危的病人,如急性肺栓塞,人工机械瓣、慢性房颤栓塞高危者。文献中有零星报道使用华法林后可引起肝功能异常,主要为淤胆性改变如碱性磷酸酶(ALP)升至正常高界的3~10倍,也有转氨酶轻度升高的报道。曾有报道使用华法林致肝内出血引起的肝破裂的病例。
苯丙香豆素:可引起与华法林相似的肝损害,报道有引起肝细胞损害。醋硝香豆素:可引起肝细胞性或混合性(肝细胞性及淤胆性)肝损害。 
苯茚二酮:过去很长一段时间曾使用苯茚二酮作为抗凝剂, 但由于严重的不良反应现已放弃用于临床。其不良反应可出现明显肝损害(肝细胞性和淤胆性),但一般不致引起肝功能衰竭。致死病例似乎与严重过敏反应有关。氟茚二酮:引起肝损害情况与苯茚二酮相似。
 肝素:连续使用肝素治疗2周,约80%的病人可出现轻度转氨酶升高,但即使连续使用下去,转氨酶均可恢复正常。
达肝素钠:商品名为法安明,可引起转氨酶一过性轻度至中等度升高。另外依诺肝素:商品名为克赛,可引起转氨酶升高。低分子肝素钙:商品名叫速避凝,可引起一过性转氨酶升高。
塞氯匹定:商品名为抵克力得,文献报道可引起淤胆性黄疸,或(和)肝细胞性黄疸,一般发生在用药后6周之内,临床表现主要有黄疸和腹痛,少数病例可有发热或皮疹。肝损害的机制可能是免疫性特异质反应。
氯吡格雷:商品名为波立维临床对照试验中,少数服用氯吡格雷的病人可出现转氨酶升高。
双嘧达莫:又称潘生丁,可引起肝细胞性损害。
链激酶:可引起转氨酶升高和其他肝损害表现,机制可能是对该药过敏所致。偶有报道使用链激酶后因肝内出血导致肝破裂。
尿激酶:可引起转氨酶升高。
奎尼丁等抗心律失常药物
 奎尼丁:奎尼丁应用于临床已有70多年历史,但直至1969年才首次报道该药可引起肝损害,此后陆续有这方面的报道,曾有人统计奎尼丁引起肝损害的发生率可高达2%。肝损害表现有轻度淤胆性黄疸、ALP升高,或者转氨酶升高。通常在使用奎尼丁6~12天后病人出现发热,检测肝功能时发现上述改变。
胺碘酮:过去曾被用作抗心绞痛药物,它对肝脏的毒性作用和其他抗心绞痛药物如心舒宁相同。在肝脏损害中,轻度生化异常发生率很高,磷脂沉积症发生率也很高,而和酒精性肝病相似的慢性肝病发生率低。服用胺碘酮者血转氨酶升高发生率达25%,转氨酶异常程度通常不太严重,升高水平小于5倍,但有些报道其升高可达正常高值的10倍。少数报道的“急性肝炎”病例中升高可达40倍。转氨酶异常达峰值后,即使继续用药,也可能会逐渐减轻。转氨酶异常病人常产生肝肿大,有些肝肿大病人经活检显示有脂肪变性。少数病人(估计1%~3%)进展为临床上更明显的慢性肝病。上述肝损害中,由于药物半衰期很长,在体内保留数月之久,即使停药也不能使肝损害快速逆转。
普鲁卡因胺: 普鲁卡因胺引起肝损害极其少见,根据病例报道,主要表现有转氨酶升高和淤胆性表现(ALP升高),肝活检的病例可见到肉芽肿。
丙吡胺: 丙吡胺引起肝损害主要表现为淤胆性和肝细胞损害或混合性损害,也有单独引起肝细胞损害的报道。粗略估计,丙吡胺引起的转氨酶升高的发生率不足0.5%,轻度黄疸的发生率不足0.1%。
美西律:文献报道使用美西律后可引起转氨酶升高,个别报道与利多卡因同时应用引起淤胆性改变。 
妥卡尼:个案报道妥卡尼使用后2个月可引起肝细胞损伤。
恩卡尼:使用恩卡尼后大约5%~10%的病人出现轻度转氨酶升高,0.5%的病人转氨酶显著升高,报道有1例出现黄疸性肝细胞损伤。
氟卡尼:个别病例服用氟卡尼可引起转氨酶升高或淤胆性黄疸。
普罗帕酮:极少数病人使用普罗帕酮后可引起淤胆性不良反应。安博律定:可引起肝细胞性和淤胆性损伤,或混合性肝损害。
地尔硫卓:有报道地尔硫卓可引起淤胆性黄疸、肝细胞损害、肉芽肿性肝炎或假性酒精性肝病。
维拉帕米:少数病人可发生肝细胞性损害或淤胆性改变,其机制推测为过敏。
硝酸酯等治疗心绞痛及外周血管病的药物
硝酸酯:硝酸酯用于治疗心绞痛已有许多年,从未见过有关肝损害的报道。然而有报道硝酸甘油和其他4种治疗心脏病的药物(阿义马林、心律平、丙吡胺、金雀花碱)可能导致转氨酶和ALP水平升高,可达到正常上限3倍。
二盐酸二乙氨基乙氧基己烷雌酚:该药在被发现有肝毒作用之前,曾被用作冠状血管扩张药达数十年。日本学者发现其是诱发肝脏损害的最常见原因之一,因而现在已被废弃。 肝损害通常在服药6个月以后出现,典型症状主要包括体重减轻、乏力、低热和肝肿大。生化检查表现为中度(1~3倍)AST和ALT升高,轻微的ALP升高。 
已酮可可碱: 该药属黄嘌呤衍生物,以往是用来治疗间歇性跛行的。有数例肝细胞损害病例报道。
草酸萘呋胺酯:该药作为缓激肽抑制剂,细胞氧化增强剂和抗痉挛药物用于治疗外周血管病,脑血管病和缺血性心脏病。有个案报道1例病人在服药后2~5个月间发生急性肝细胞损伤。同时服用的奎尼丁可能不是肝损害原因,因为病人停用草酸萘呋胺酯而继续服用奎尼丁后,黄疸随即消失。 
罂粟碱:该药用作平滑肌舒张剂已应用半个世纪以上,主要用于治疗循环系统疾病。在过去长时间内应用罂粟碱极少有副反应的报道。后来有报道显示肝毒性作用在服药者中达25%。报道的肝损害系肝细胞性损伤,AST和ALT升高10~29倍,ALP中度升高。急性肝损害常在服药后5周内发生,其诱发慢性肝炎,通常发生于服药后1~6年的病人。一旦病人再次服药,肝损害会立即复发。
血脉宁:已有报道显示这种缓激肽拮抗剂可产生肝细胞性和混合性肝损害。发病者出现发热﹑嗜酸性白细胞增多,小剂量药物引起肝损害以及淋巴细胞转化试验均表明过敏反应是其发病机制。
硫辛苄醇:该药自从20世纪80年代就作为血管扩张剂和降低血粘度药物用于治疗外周血管病。在应用中发现许多肝损害病例。一项研究显示,15%服药者发生急性肝炎伴有转氨酶持续升高,有许多个案报道了严重肝损害。在这些病人中有致死性暴发性肝功衰竭和逐渐进展为肝硬化者。其机制可能与过敏反应无关。临床表现提示药物固有毒性和机体的不同易感性有关。
卡托普利等抗高血压药物
治疗高血压的药物中,有一些可导致肝损害。其中,最明显的是甲基多巴和肼苯达嗪,两药均可产生肝细胞损伤,肝肉芽肿和较少见的胆汁淤积性损伤。卡托普利、依那普利、赖诺普利和一些β-受体阻滞剂也有肝损害副反应。
卡托普利:个别报道肝细胞损伤可导致致死性肝炎,大多数为胆汁淤积性或者肝细胞和胆汁淤积混合性肝损害。病人在发生肝损害之前的服药时程变异很大,可从1个月到20个月。
依那普利:其结构和卡普托利极其相似,有少数报道明显肝损害病例为胆汁淤积性、混合性或肝细胞性。一例病人同时服用依那普利和卡托普利而导致肝损害。
赖诺普利:少数报道有肝损害。其中有一例发生暴发性肝功能衰竭。
 雷米普利:少数报道其肝损害表现为肝酶和(或)血清胆红素升高,淤胆性黄疸, 以及其他形式的肝功能受损, 极少见报道有致死性肝炎。
福辛普利:极少数报道用药后转氨酶升高。
氯沙坦: 少数报道表明用药过程中产生肝功能异常,亦少有肝炎报道。
颉沙坦:个别临床试验表明服用颉沙坦的病人有6%发生总胆红素升高, 偶有病人出现肝酶升高。
肼屈嗪:该药用于治疗高血压的最初30年中,很少有引起肝损害的报道。后来有报道表明肼屈嗪或者其同类药双肼屈嗪或乙肼屈嗪已导致数十例肝损害。虽然有的报道显示肝损害发生在服药数月后,但大多数报道显示肝损害发生于服药数日到数周。服用双肼屈嗪病人发病距服药开始时间较长。女性比男性更易发生。但是,有关的死亡的报道很罕见。
甲基多巴:该药自1960年用于临床,已成为治疗高血压的基本药物之一。1962年首次报道使用甲基多巴引起肝损害,此后相继明显肝病病例出现。生化指标异常的轻度肝损害似乎更常见。血清转氨酶升高和肝功能受损的报道在5%~35%。不过某些病人即使继续服药,转氨酶仍可恢复正常。几乎所有肝损害病例均为中老年人。女性似乎比男性更易患病1。甲基多巴诱发的慢性肝病和自身免疫性慢性肝炎相同。
肾上腺能阻滞剂:在肾上腺能阻滞剂中,只有2种证明与肝脏毒性有关,并已证明肝脏损害的发生率为25%~30%。异哇胍就是其中一种,另外一种与胍乙啶有关的药物胍恶烷,目前临床已不再应用。
β-肾上腺素阻滞剂:在β-肾上腺素阻滞剂中,有一些看来能产生肝脏损害。拉贝洛尔是一种兼有α、β阻滞作用的药物,能导致轻度的转氨酶水平升高。有报道数例醋丁洛尔引起的肝细胞性或混合性肝损害。此外,尚有应用阿替洛尔发生胆汁淤积,美托洛尔导致ALT增高20倍,吲哚洛尔引起黄疸以及普萘洛尔引起肝脏损害的个案报道。
利血平:是一种广泛应用的抗高血压药物,很少与人类肝脏损害有关。仅1例病人表明是由药物造成肝损害,表现为胆汁淤积。给予大鼠常规治疗剂量的2~3倍时可导致肝脏的变性与坏死。
(四)引起肝损害的降血脂类药物
苯氧芬酸降血脂药
    氯贝特:该药物用来治疗高甘油三脂血症已经超过40年,它和几种衍生物可导致肝细胞超微结构变化和转氨酶水平的轻度升高。约10%的服药病人AST中度升高,有些病人还伴有肌酸磷酸激酶的升高。这反映了氯贝特和它的衍生物能使磺溴酞排泄受影响。临床上肉芽肿性肝炎、胆汁淤积性黄疸以及无黄疸性肝炎的病例都有报道。少数报道称氯贝特能增加胆石的形成。氯贝特的另一种不肯定的不良
反应是能使原发性胆原性肝硬化病人的胆固醇水平升高。
非诺贝特:主要用来治疗高甘油三脂血症的贝特类药物,报道称至少有20%的病人服用此药后有AST和ALT的升高,特别是在儿童。另有报道有几例轻度的胆汁淤积性损害和至少4例慢性肝炎。
吉非贝齐:属于贝特类的药物,该药致肝功能异常的证据不多,有报道称转氨酶升高的发生率很低,另外这种药物可能导致微泡性皮脂腺病。
萘酚平:这是一种氯贝特相关性的复合物,能明显地诱导光面型内织网,有促进胆汁分泌的作用,并能干扰阴离子的肝转运。因能导致大鼠肝脏的腺瘤,临床上已放弃应用。
烟酸、消胆胺
烟酸:该药用于治疗高胆固醇血症和高脂血症已有30多年历史,约30%发生肝功能异常,每日服用 3g,超过1年的病人大约有3%出现黄疸。多个报道提示,缓释剂型如烟酸铝更可能造成肝功能损害,而且比短效烟酸更早地出现黄疸,少数能导致大块肝坏死。使用大剂量的烟酸和烟酰胺治疗精神性疾病也有能导致黄疸的报道。药物剂量和发生肝损害的相关性表明烟酸有一些固有的潜在肝毒性,并可能依个体敏感性的不同而有差异。
消胆胺:是一种聚苯乙烯树脂,主要用于治疗胆汁淤积综合征的瘙痒以及降低胆固醇的水平,可导致转氨酶的升高。
他汀类药物
他汀类药物是最强效的降胆固醇脂药物,动脉粥样硬化伴高胆固醇血症的患者,服用此类药物,除可降低胆固醇外,还可改善血管内皮功能,稳定动脉硬化斑块,防止其破裂。目前,国内可供选择使用的有:辛伐他汀(舒降之、泽之浩、理舒达)、洛伐他汀(美降之、罗华宁)、氟伐他汀(来适可)、普伐他汀(普拉固、美百乐镇)、阿托伐他汀(立普妥、阿乐)。其作用机制是能抑制肝细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶,以降低胆固醇。动物实验中发现他汀类会造成严重肝损害,但人类研究中发现他汀类也能造成无临床显著肝损害的轻度肝酶升高。临床上有很少的报道他汀类药物致明显的肝损害,约1%-3%的患者可能发生肝酶轻度增高。绝大多数病人表现为转氨酶升高而没有任何症状。 临床回顾会发现,个别转氨酶明显升高的患者,之前一般都有活动的肝脏疾病,例如乙型肝炎活动期,或者长期酗酒导致的酒精性肝病等。所以使用人群很重要,对于正常人群,使用常规剂量是非常安全的。同时有研究发现,他汀对乙型肝炎,丙型肝炎引起的慢性转氨酶升高的预后并没有影响只要不是处于活动期,是可以安全使用的。总的来说,他汀引起肝功能损害的几率不大,即使出现,绝大多数也是单纯的无症状的升高,不需特别处理,不需停药,密切观察即可。由于担心可能存在肝脏毒性,肝病患者标记禁用他汀类药物。

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